攻克肿瘤难题从来没有“一招鲜”。

近年来免疫疗法作为第三代抗肿瘤技术被越来越多的患者和医生所认可，但由于单一免疫治疗手段对肿瘤效果有限，目前临床中更多地被用作辅助治疗手段。而“外科+免疫”作为将现有肿瘤治疗技术优势进行有机结合的综合肿瘤治疗方案，在临床中发挥着不可替代的作用。

Journal of Thoracic Disease（《胸部疾病杂志》）2022年 Vol.14(1)推出一个全新的栏目——“国际胸外科瞰览”，由世界各地的胸外科领军专家分享各地的胸外科既往与现状并展望未来发展。受此启发，安永研究院生命科学与医疗健康行业课题组联系到中山大学附属第一医院胸外科专家顾勇教授，请顾教授结合其在德国及芬兰的学习及临床经历，带着安永搜狐号的读者一起走进并探索我国胸外科的发展状况。

专家介绍

顾勇教授

中山大学附属第一医院胸外科主任医师
主持八项国家级及省部级以上科研基金
广东省医学会涉外与特许医疗分会副主任委员
参编《胸心血管外科疾病临床诊断与治疗方案》

对话专家

胸外科治疗关注领域

Q1: 从您的学习及临床经验来看，胸外科治疗有哪些方面值得关注？

A1：随着时代的不断发展，胸外科的治疗越来越精准化，近来更新进展的层面涉及肺癌早期筛查、肺癌手术方式、辅助和新辅助、靶向及免疫治疗、食管外科治疗、食管新辅助及辅助免疫治疗、胸腺瘤手术方式等。

肺癌早期筛查

Q2: 肺部肿瘤在我国发病率较高，肺癌早期筛查越来越被民众重视。您怎么看待早筛？

A2：是的，继美国肺癌筛查实验（NLST）证实采用低剂量CT对肺癌高危人群进行筛查可降低这部分人群20%的病死率之后，在2018年世界肺癌大会（WCLC）上，荷兰和比利时的随机对照肺癌筛查实验（NELSON）更新结果提示，肺癌筛查可以显著降低早期肺癌的相关死亡率，特别是女性患者获益尤为明显。

近年呼声比较高的是液体活检，循环肿瘤DNA（ctDNA）是佼佼者。在不久的未来估计就能投入临床使用指导早期肺癌的筛查。ctDNA可作为术后微小残留病（MRD，又称分子残留病）的潜在生物标志物，指导肺癌术后辅助治疗及随访监测。

肺结节的随访

Q3: 年度体检在很多地方已经越来越常规化。体检结果经常会看到肺结节诊断。体检与预防肺部肿瘤有什么关系？

A3：年度体检是对于40岁以上人群健康监视的重要手段。在体检的结果约83%的肺部结节发现率，其中只有不到2%左右的结节是考虑恶性及肺癌。在预防肺癌方面主要的是发现早期肺癌，降低肺癌死亡率。因为有症状出现的时候基本都是晚期肺癌。对于发现肺部结节以后，不用恐慌，到具有肺部结节诊治资质的医院进行咨询。我们外科医生更关注发现肺部结节以后的处理。对于高危人群发现肺部结节后，全世界至少有6个以上的标准指导随访及确立手术介入时机。英国和美国胸外科医师协会比较激进，5-8mm为界限，增大或者随访期间没有变化均考虑进行手术干预，日本胸外科医师协会以10-15mm为界限，亚洲和中国的标准以8mm为界限，这些都或多或少参照NCCN指南，NCCN指南偏保守，对于实性和半实性结节以8mm为界限，磨玻璃结节以20mm为界限。

肺癌手术方式——肺段切除

Q4: 能否介绍一下您刚才提到的肺癌手术方式上的精准化都有哪些进展？

A4：1995年北美肺癌研究小组（LCSG）的一项临床随机对照研究表明，肺叶切除较亚肺叶切除治疗早期肺癌的肿瘤复发率明显下降，从而将肺叶切除术定位治疗早期非小细胞肺癌的手术方式金标准。随着CT肺癌筛查的普及，越来越多的早期肺癌被发现，肺叶切除治疗早期肺癌逐渐被挑战。多项回顾性研究结果提示，肺段切除治疗效果和肺叶相当，总生存（OS）和无病生存期（DFS）两个指标无明显差异；同时肺段切除保留更多的肺功能。

最具代表性的是日本学者开展的JCOG（日本临床肿瘤学会）系列研究，JCOG0201研究定义了实性肿瘤比例（CTR）小于0.25为放射性非浸润性肺癌；然后JCOG0804研究结果显示对于位于肺外周结节小于2cm且CTR小于0.25的患者，亚肺叶（楔形或肺段，绝大部分是楔形）切除具有99.7%的5年无复发生存期（RFS）。2021年报道的JCOG0802研究进一步证实，对于结节小于2cm并且CTR大于0.5cm小于1cm的患者，肺段切除并不劣于肺叶切除，不过这个结果暂时没有得到全球性的推广。对于小于3cm并且CTR小于或者大于0.5cm的手术方式研究仍在进行中，期待他们的结果。

肺癌手术方式——胸腔镜微创手术和手术机器人

Q5: 微创手术在外科领域越来越普遍，手术机器人也逐渐进入人们的视野。这两项在胸外科治疗方面的应用您有何观察体会？

A5：胸腔镜及机器人各有优势，目前的对照研究显示两者无明显差异。2018年8月正式发表于Annals of Surgery（《外科学年鉴》）的一项研究报告，纳入了来自5个国家共14项对比研究，得出结论：机器人辅助的肺癌根治术与胸腔镜对比疗效与安全性相当。至于胸腔镜和开胸手术的对比，目前得到大家的公认。胸腔镜下肺叶切除术治疗非小细胞肺癌（NSCLCs）安全可靠，在手术时间和术中出血量方面优于开胸手术组，而且肿瘤学结果在长期随访中不劣于开胸手术。而胸腔镜手术中对于单孔、单操作孔还是多孔手术的选择，则由手术医生的习惯而定。

肺癌手术方式——淋巴结清扫

Q6: 肺癌手术方式还有哪些精准化的发展在临床上正得到更多的重视？

A6：有很多，比如第4组淋巴结清扫。淋巴结清扫已经成为肺癌根治手术中不可缺少的环节，由于左侧第4组（4L）淋巴结的解剖特性，临床上对该淋巴结的研究甚少，回顾性研究探讨4L淋巴结对左肺癌预后的影响发现4L淋巴结转移率为20.9%，显著高于第7组和9组，4L组淋巴结转移和肺门淋巴结转移独立相关。所以在左侧肺癌手术过程中，第4组淋巴结清扫逐渐被胸外科医生所重视。

此外，随着小结节的发现越来越多，切除范围越来越少，术前定位及术中定位也备受关注，各有各的优势，目前临床使用最多的还是术前CT引导下定位（Hock，硬质胶），荧光在术中定位使用，由于荧光快速的消退和弥散，在术中定位的使用目前仍不广泛。

另一个趋势就是早期肺癌消融、多发结节的发现以及肺功能的原因，手术不能成为解决问题的选择，消融就有其绝佳的适应症。

肺癌的新辅助及辅助

Q7：据悉，在传统的化疗及辅助化疗之外，肺癌的新辅助及辅助取得了长足的进展。能否为我们解读一下这方面的最新进展？

A7：肺癌的新辅助及辅助这部分是近几年肺癌围手术期进展最大的部分。新辅助化疗和辅助化疗经过各大临床实验及荟萃分析，均只能带来5%的生存获益，在问卷分析中，有5成胸外科医生酌情不选择新辅助化疗。

CTong1103领衔的靶向新辅助给EGFR驱动基因阳性的患者带来了DFS的获益，OS的获益有待进一步公布。Adjuvant/CTong1104的靶向辅助研究告诉我们驱动基因阳性患者并有肺门及纵隔淋巴结能从术后靶向辅助中获益，RFS明显获益，但最终的OS并没有统计学差异。随后三代药物奥西替尼用于驱动基因阳性的术后辅助研究（FLAURA研究）证实对比一代药物，三代药物可给术后病理分期IB期以上的患者明显延长DFS，OS结果仍需等待。

最近研究团队再次发现特定基因型分类能进一步区分获益人群，具有特定基因型分类的患者能获得RFS和OS的双重获益。新辅助及辅助靶向治疗目前的瓶颈在于预测指标及生物标记把获益人群进一步区分出来。

Checkmeta159研究打开了新辅助免疫治疗的大门，21例患者中45%获得主要病理缓解（MPR），疾病控制率96%。后来NEOSTAR、NADIM、LCMC3进一步证实新辅助免疫的效果，也在生物标记物方面有了初步探索。

目前大家公认的还是PD-L1.2021公布的Checkmeta816研究证实免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗为非转移性NSCLC患者带来获益。亚组分析显示，不论年龄、性别、种族、分期、鳞癌或非鳞癌、PD-L1表达高低、TMB高低、化疗方案选择顺铂或卡波，各类型患者均能从新辅助免疫加化疗中获益。

目前全球范围内均接受术前新辅助免疫加化疗。何健行教授牵头的新辅助免疫治疗共识也得到广大胸外科同道的支持。IMPOWER010研究证实在接受完全性切除手术和至多4个周期的以顺铂为基础的化疗的IB-IIIA期NSCLC患者中，免疫辅助治疗显著提高DFS。与随访观察相比，辅助免疫治疗在大多数分期、淋巴结受累患者（N1和N2）以及大多数手术类型和化疗方案中均提高DFS。免疫治疗在肺癌围手术期的地位目前无法撼动了，更多的关注点是生物标记的寻找及优势人群的甄别。

食管癌外科治疗

Q8：请顾医生为我们讲讲食管癌外科治疗方面的最新动向。

A8：在食管癌外科治疗方面，首先争议的就是入路问题。左胸入路作为经典入路在胸外科早些年备受胸外科医生青睐，日本学者推崇的三切口食管癌根治术以及欧洲学者推崇的右胸上腹入路逐步得到认可。

2018年《外科学年鉴》（Ann Surg）杂志在线发表了复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队的一项对比经左胸入路和右胸入路对胸中下段食管鳞癌患者生存影响的前瞻性随机对照研究。这项研究比较了右胸入路手术（广泛全纵隔淋巴结清扫）和左胸入路手术（局限性淋巴结清扫）作为食管鳞癌切除术的患者长期生存。研究结果显示，经右胸入路手术的患者3年DFS和OS均显著优于经左胸入路手术的患者，尤其是对于淋巴结有侵犯和／或切缘阳性患者。当然三切口食管癌手术在亚洲人群中采用的比较多，由于东西方患者病理类型的区别，食管癌手术方式及预后也有差异。

近年来对食管癌外科治疗影响最大的应该是欧洲主导的CROSS和中国学者主导的NEOCRTEC 5010 研究证实食管癌术前放化疗疗效。其中NEOCRTEC5010研究更是为中国食管鳞癌患者带来了指导性治疗建议，奠定了“术前新辅助放化疗联合手术”治疗模式在国内外的地位。该研究发现，术前放化疗联合手术可改善局部晚期食管鳞癌患者的中位生存期、R0切除率、无病生存期。这种综合治疗方案只有在大的临床治疗中心能进行，由于放疗设备以及食管手术的复杂性，在基层医院甚至市一级目前仍无法开展。

由于免疫治疗在晚期食管癌的惊人疗效，食管癌围手术期免疫治疗的临床研究如火如荼。目前新辅助免疫加化疗的安全性和有效性基本得到证实，得到40%左右的病理学完全缓解率（PCR），最高的PCR是新辅助免疫加同步放化疗，达到将近70%。肿瘤学以及生存方面的获益有待进一步的结果。

胸腺瘤的外科治疗

Q9：在前面胸外科治疗关注领域里，顾医生也提到了胸腺瘤，请顾医生为我们分享一下最新动向。

A9：关于胸腺瘤的外科治疗，值得注意的是胸腔镜及机器人辅助胸腔手术在内的微创技术已经成为早期胸腺肿瘤的标准治疗手段。微创技术在术后并发症、局部复发率和生存率方面并不逊色于开放手术，并且术后住院时间、术中出血、美容效果均优于开放手术。

胸腺瘤手术另一个进展就是淋巴结清扫，可以说这是一个没有被关注的问题，主要是对胸腺淋巴引流及胸腺淋巴结图谱没有足够的认识，这可能需要做更多的工作。以后胸外科手术种根据IASLC/ITMIG淋巴结图谱进行模式转变，包括区域淋巴结的手术管理。局限性胸腺切除被学者提出，对于非MG的I-II期胸腺肿瘤患者不接受全胸腺切除术，但目前结果并不一致。在更成熟的数据发布之前，仍遵守现行指南推荐的全胸腺切除。